หลังจาก สำนักข่าว Deadline ได้รายงานข่าวหนังเกี่ยวกับตัวละคร วาเนสซา และ โคลอสซัส ที่จะคัมแบ็คกลับมาในเฟรนไชส์ Deadpool อีกครั้ง โดยได้นักแสดงที่รับบทคนเดิมทั้ง โมรีน่า แบคคาริน และ สเตฟาน คาพิชิช ที่จะมาสานต่อในหนังภาค 3 นี้ กับแอนตี้ฮีโร่จอมพูดมากนี้

โดยในภาพยนตร์ภาคแรกของ Deadpool ปี 2016 วาเนสซา เป็นตัวละครที่เป็นคู่หมั้นของ เวด วิลสัน ที่รับบทโดย ไรอัน เรย์โนลส์ แต่ทุกอย่างก็ได้เปลี่ยนไปเมื่อ เวด ถูกวินิจฉัยว่าเป็นมะเร็งระยะสุดท้ายและเขาได้เสนอตัวเข้ารับการทดลองที่จะเปลี่ยนแปลงเขาให้เป็นยอดมนุษย์อย่าง เดดพูล

ส่วนเรื่องราวใน Deadpool 2 ปี 2018 หรือ เดดพูล ภาค 2 นั้นจะเป็นเรื่องราวของ เวด ที่กำลังโศกเศร้ากับการจากไปของ เวเนสซา คู่หมั้นของเขาตั้งแต่ในตอนต้นเรื่อง จนกระทั่งเขาสามารถนำเอาตัวเธอกลับมาได้ในตอนท้ายของเรื่อง

คาพิชิช รับบทเป็น โคลอสซัส ตัวละครจากทีมเอ็กซ์-เม็น โดยในภาพยนตร์ โคลอสซัส อยากที่จะให้ เดดพูล เข้ามาร่วมทีมเอ็กซ์เม็นและกลายเป็นฮีโร่ เขาบอกกับ เวด ว่า เขาควรที่จะหยุดฆ่าคนและกลายมาเป็นคนที่ดีกว่าศัตรูของเขา ซึ่งในตอนท้ายของภาพยนตร์ทั้งสองภาค โคลอสซัส ก็ได้ช่วยเหลือ เวด ในการปราบวายร้ายของเรื่อง

ตัวละครหน้าตาคุ้นเคยที่จะกลับมาในภาพยนตร์ภาคที่สามนี้อีกคนหนึ่งก็คือ คาราน โซนี ในบทบาทของ โดฟินเดอร์ คนขับรถแท็กซี่ที่พา เดดพูล ไปส่งที่การต่อสู้กับวายร้าย อายักซ์ ที่รับบทโดย เอ็ด สไครน์ ในตอนท้ายของภาพยนตร์ภาคแรก นอกเหนือไปจากนั้น เขายังเป็นคนสังหารวายร้ายในภาคที่สองด้วยรถแท็กซี่ของเขาอีกด้วย ส่วน เลสลี่ อักแกมส์ ก็จะกลับมารับบท อัล หญิงตาบอดต่อไป โดยในภาพยนตร์ภาคแรกนั้น อัล เป็นเพื่อนร่วมห้องของ เวด ที่เป็นที่ปรึกษาให้เขาในหลาย ๆ เรื่อง

โดย เดดพูล 3 จะเป็นการนำแอนตี้ฮีโร่คนนี้เข้าสู่จักรวาลภาพยนตร์มาร์เวลเป็นครั้งแรก นับตั้งแต่ที่ทางดิสนีย์เข้าซื้อทเวนตีท์เซนจูรีฟอกซ์ โดยก่อนหน้านี้ แพทริค สจ๊วต ก็ได้กลับมารับบทศาสตราจารย์ ชาร์ลส์ เซเวียร์ ในภาพยนตร์ Doctor Strange in the Multiverse of Madness (2022) หรือ จอมเวทย์มหากาฬ ในมัลติเวิร์สมหาภัย ซึ่งเขารับบทเป็นตัวละครนี้จากอีกจักรวาลหนึ่งที่เป็นหนึ่งในสมาชิกของทีมอิลลูมินาติ